Als Ursachen zählen oft Durchblutungsstörungen der unteren Extremität und/ oder vermindertes Schmerzempfinden. Schon bei banalen Unfällen oder bereits durch Anstoßen der Zehenspitze im Schuh oder gegen Kanten entstehen die Wunden. Das Risiko, an einer schlecht heilenden Wunde zu leiden, ist bei gleichzeitiger Durchblutungsstörung besonders hoch, da sich Hautgeschwüre immer tiefer in das Körperteil hineinwachsen können. Fast 95 % Prozent aller DFS-Patienten sind Diabetiker. Aufgrund einer nervlichen Fehlsteuerung ist die Durchblutung gestört und der Knochenabbau wird verstärkt.
Durch die fehlende Schmerzwahrnehmung und die Überbelastung kommt es zu minimalen Verletzungen der Gelenkflächen, die dann in eine zunehmende Zerstörung des Knochens übergehen. Oftmals hilft nur noch eine Amputation, um eine bakterielle Infektion zu vermeiden.